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在適當的時(shí)候結束初級和次級干燥步驟是提高冷凍干燥過(guò)程效率的一個(gè)關(guān)鍵方面。使用壓力作為終點(diǎn)判定標準是確定這兩個(gè)凍干步驟終點(diǎn)的一個(gè)很好的方法。下文中會(huì )描述原理和相關(guān)的工具來(lái)進(jìn)行壓差測量。文中的實(shí)驗數據對建立最合適的終點(diǎn)標準時(shí)會(huì )起到作用。
上周末我和一群朋友去山里徒步旅行。我們走了幾個(gè)小時(shí)，午飯時(shí)間到了一間小屋。此時(shí)，我們已經(jīng)完全沒(méi)有體力活動(dòng)和呼吸新鮮的空氣了。我們坐下來(lái)，點(diǎn)了很多好吃的東西，然后開(kāi)始把自己弄得傻乎乎的。當我發(fā)現肚子里有壓力和疼痛時(shí)，我才停下來(lái)。我的胃不舒服地擴大了我徒步旅行短褲的腰圍，并成為這個(gè)午餐時(shí)間暴食的一個(gè)明顯的終點(diǎn)標準。
當我坐在那里，試圖消化和準備繼續前行時(shí)，我陷入了沉思。老實(shí)說(shuō)，每當我陷入思考的時(shí)候，我通常都在想著(zhù)實(shí)驗室。當我感覺(jué)到胃里的壓力逐漸減輕時(shí)，我回想起的不僅是一頓豐盛的飯菜，還意識到壓力對于判定終點(diǎn)非常有幫助。
我在之前已經(jīng)討論了冷凍干燥后使用溫度來(lái)確定次級干燥步驟的終點(diǎn)。在這里，我想給您介紹一個(gè)基于壓力差的替代方法。
事實(shí)上，壓力差測試是一種非常好的無(wú)損終點(diǎn)檢測方法，用于確定初級或次級干燥階段的結束。
該技術(shù)使用兩種不同的壓力計，一個(gè)皮拉尼傳感器和一個(gè)電容壓力計。皮拉尼傳感器的工作原理是氣體的熱導率隨壓力變化。壓力計用一根細導線(xiàn)懸掛在氣體中，用電流加熱來(lái)測量壓力。在高壓下，由于周?chē)鷼怏w分子與金屬絲的高碰撞率，金屬絲將熱能損失給氣體。這一原理如下圖所示。
當真空降低時(shí)，氣體分子的數量和周?chē)橘|(zhì)的導電性一起減少。然后，媒介開(kāi)始慢慢失去熱量。由于這一過(guò)程依賴(lài)于氣體分子的熱導率和氣體成分，皮拉尼傳感器只能在其校準條件下顯示正確的壓力，而校準條件通常設置在純氮或空氣環(huán)境中。
除了皮拉尼傳感器外，電容式壓力計還用于獨立于氣體成分測量壓力。對于這種類(lèi)型的壓力計，電容信號的差異是由壓力計內部的物理變化產(chǎn)生的，而不是氣體性質(zhì)的變化。
因此，用電容式壓力計測量壓力與氣體成分無(wú)關(guān)。
如果您像我一樣，您可能會(huì )想知道這兩種工具在這種終點(diǎn)確定中是如何協(xié)同工作的。
在冷凍干燥過(guò)程中，由于冰的升華，干燥室內的氣體幾乎完全由水蒸氣組成。樣品干得越多，氣體成分的變化就越大。水蒸氣被氮氣或空氣代替，直到干燥過(guò)程結束時(shí)，室內氣體只含有純氮氣或空氣。
由于水蒸氣的熱導率比氮氣的熱導率高約 1.6 倍，皮拉尼壓力計在純水環(huán)境中的測量偏差約為 60%。皮拉尼壓力計和電容式壓力計只能在樣品干燥后測量相似的壓力，并且室內氣體的成分主要是純氮或空氣。因此，當到達終點(diǎn)時(shí)，兩個(gè)工具顯示的壓力相同。下圖以圖形方式描述了該過(guò)程。
重要的是，壓力波動(dòng)阻止了這兩種測量工具之間的差異達到零。
一個(gè)合適的終點(diǎn)標準應高于壓力波動(dòng)引起的差值。該值還應足夠低，以確保在切換到下一個(gè)凍干步驟之前，兩個(gè)顯示壓力之間的差異在給定的時(shí)間內最小。
聽(tīng)起來(lái)很簡(jiǎn)單。但是如何真正建立一個(gè)合適的終點(diǎn)標準呢？
為了找到合適的壓差，我們使用測試方案進(jìn)行多次測試：
我用甘氨酸溶液（去離子水中 5%W/V）作為試驗溶液。將溶液在 -40°C 下冷凍 24 小時(shí)以上，并在冷凍干燥機上以 0.3mbar 的壓力進(jìn)行干燥。
重要的是，在每次凍干循環(huán)之前，應進(jìn)行真空試驗，以校準皮拉尼壓力計。此步驟是強制性的，以確保皮拉尼壓力計在干燥階段前后顯示正確的壓力。
為了找到一個(gè)合適的終點(diǎn)標準，我以不同的壓差作為終點(diǎn)標準進(jìn)行了多次試驗。
當隔板的溫度與樣品的溫度一致，兩個(gè)壓力計的壓力合并時(shí)，終點(diǎn)檢測成功。
結果如下圖所示：
上圖所示為壓差為 0.05 mbar 的結果，中間圖為 0.03 mbar，底圖為 0.025 mbar 作為終點(diǎn)標準。在達到終點(diǎn)標準之前，壓差至少保持 60 分鐘。隔板溫度用黃線(xiàn)表示，樣品溫度用紅線(xiàn)表示，干燥箱壓力用綠線(xiàn)表示，皮拉尼壓力計在初級干燥（白色陰影）和二級干燥（灰色陰影）上用藍線(xiàn)表示。同時(shí)顯示達到壓力（黑線(xiàn)）和溫度終點(diǎn)標準（黑色虛線(xiàn)）的時(shí)間，以及該點(diǎn)相應的溫度和壓力差。
結果表明，只有在壓差為 0.025mbar 的循環(huán)中，壓力曲線(xiàn)和溫度曲線(xiàn)在切換到二級干燥之前同時(shí)合并。
在 0.30 mbar 的設定壓力下，0.025 mbar 或更小的壓差保持 60 分鐘以上可被視為合適的終點(diǎn)標準。
對于簡(jiǎn)單的甘氨酸溶液來(lái)說(shuō)，這沒(méi)問(wèn)題，但是對于那些需要二級干燥的更具挑戰性的樣品呢？
嗯，我決定用美味的草莓進(jìn)行冷凍干燥實(shí)驗。草莓在 -40°C 下冷凍 24 小時(shí)以上，并在 0.3 mbar 的壓力下冷凍干燥，初級干燥時(shí)隔板溫度為 25°C，二級干燥時(shí)為 40°C。選擇 0.025mbar 的壓差作為終點(diǎn)標準。最大的草莓帶著(zhù)一個(gè)熱電偶，這樣樣品的溫度就可以與隔板溫度相比較。
上圖顯示了整個(gè)凍干循環(huán)，下圖顯示了二級干燥步驟的截取圖。隔板溫度用黃線(xiàn)表示，樣品溫度用紅線(xiàn)表示，干燥箱壓力用綠線(xiàn)表示，皮拉尼壓力計用藍線(xiàn)表示。圖中的白色陰影表示初級干燥，而灰色陰影表示二級干燥。同時(shí)還顯示了達到終點(diǎn)標準（黑線(xiàn)）的時(shí)間以及該點(diǎn)對應的溫差。
另，下圖中的頂部線(xiàn)顯示 37 小時(shí)后到達終點(diǎn)。此時(shí)，溫度曲線(xiàn)和壓力曲線(xiàn)在循環(huán)轉換為二級干燥之前同時(shí)合并。
在草莓的二級干燥過(guò)程中，當隔板溫度升高（下圖）并開(kāi)始蒸發(fā)時(shí)，皮拉尼壓力計出現一個(gè)明顯的峰值。當使用溫度測量來(lái)確定終點(diǎn)時(shí)，通常會(huì )忽略這個(gè)峰值，這表明了比較壓力測量可以用于評估具有挑戰性的樣品的終點(diǎn)標準。
我想指出的是，一個(gè)合適的終點(diǎn)標準是高度依賴(lài)于冷凍干燥循環(huán)中的干燥箱室壓。這是因為干燥階段的壓差不是絕對的，但始終是在 60% 的室壓下。
因此，如果冷凍干燥方法的干燥腔室壓力發(fā)生變化，則需要重復實(shí)驗過(guò)程尋找適當終點(diǎn)標準。
二級干燥階段的終點(diǎn)標準也應適用。在這里，最大壓差通常不會(huì )達到干燥箱壓力的 60%，因為樣品中只剩下小部分水。與一級干燥相比，考慮較小的壓差可能是有必要的，壓差需要持續較長(cháng)的時(shí)間，作為二級干燥的終點(diǎn)標準。這種方法也應該首先通過(guò)測試運行來(lái)驗證。
--以上內容源自瑞士步琦
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